ORIGEN DE IBÉRICOS, Y ARGELINOS Y VASCOS

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El origen y las relaciones entre poblaciones se han fundado por lo común en datos arqueológicos, culturales, lingüísticos y otros factores externos.

El estudio directo de los genes permite proceder sobre bases más fiables.

Antonio Arnáiz Villena y Jorge Martínez Laso*Los pacientes sometidos al trasplante de un órgano temen una palabra fatídica: rechazo. Los médicos prefieren hablar de histocompatibilidad si el órgano injertado es bien acogido, y de histoincompatibilidad si el organismo destinatario no acepta el trasplante. Los genéticos van más allá y buscan los últimos responsables de la actividad inmunitaria que admite lo que el organismo considera propio y ataca cuanto reputa foráneo.

Esos últimos responsables son genes. En el cromosoma 6 del hombre se aloja cierto racimo de ellos, los genes del complejo principal de histocompatíbilidad o HLA. Estos son pues, los que determinan el rechazo o aceptación de un trasplante. Algunos confieren también susceptibilidad a enfermedades reumáticas y autoinmunitarias. Las proteínas determinadas por los genes de histocompatibilídad cumplen una función crucial: atrapar los antígenos microbianos y presentarlos a los linfocitos T para que comience una respuesta inmunitaria.

Pero el sistema HLA presenta además, una peculiaridad interesante: su enorme variabilidad. Nada tiene, pues, de extraño que se haya acudido a él para singularizar poblaciones humanas. Tal variabilidad indica que hay alelos que se dan con notable frecuencia en una población y no en otras geográficamente alejadas. Los amerindios por ejemplo abundan en determinados genes HLA específicos (8″‘1512. B*3510. B*3514. B*3516. En esta secuencia la letra mayúscula señala el locus genético; el asterisco se pone delante del nombre del alelo y el número es el alelo correspondiente). Además. existen combinaciones de alelos que singularizan aún más las poblaciones. Esas combinaciones reciben el nombre de haplotipos. En ibéricos, sardos y norteafricanos, por ejemplo. abunda el haplotípo A30-B-18-DR3.

Antes de proseguir, conviene saber que existen dos clases de genes HLA, 1 y II. El sistema HLA de clase 1 comprende los genes A, B Y C, entre otros. El sistema HLA de clase II consta de los genes DR. DQ Y DP.

Con la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa y otras propias de la genética molecular se ha comprobado que la variabilidad génica del sistema HLA es mucho mayor de lo que en un comienzo se había supuesto. El locus A del sistema HLA consta de 59 alelos; 116 contiene el locus B; 154. el DR, y 40 el locus DQ.

Algunas poblaciones conservan, en parte y a lo largo del tiempo, frecuencias de los alelos específicos del grupo fundador, así como combinaciones alélicas también específicas. y ello acontece pese a la mezcla poblacional que siempre ha existido y que se ha incrementado exponencialmente en el último siglo gracias al mayor trasiego de personas posibilitado por el desarrollo de las comunicaciones. Con todo, no se ha llegado a una dilución absoluta de las frecuencias características del sistema HLA originarias; fenómeno que lógicamente se hace más patente en los grupos que se han mantenido aislados del exterior.

En el último Taller Mundial de Histocompatibilidad de Tokio, celebrado en 1991, se aprovechó la potencia del sistema HLA para comparar las relaciones filogenéticas de muchas poblaciones de los cinco continentes. En ese cotejo se calculan las distancias genéticas a partir de las diferencias de frecuencias de los genes A y B del sistema HLA. Las distancias genétícas que median entre una población y otra hallan su expresión gráfica en los árboles filogenéticos. En tales dendrogramas, las poblaciones más cercanas, en cuanto a frecuencias de genes HLA se refiere, ocupan ramas del árbol más próximas también.

El dendrograma global obtenido en dicho taller refleja la agrupación de las poblaciones por continentes y razas: Africa y negros; Europa y caucasoides o blancos, unidos a blancos norteamericanos y australianos; asiáticos, también juntos. Es decir, el estudio de las distancias genéticas deducidas a partir de los genes HLA nos ofrece una panorámica real de la distribución geográfica actual de las poblaciones y razas. En ese mapa arbóreo, los amerindios están más cercanos a los mexicanos que a los asiáticos por la probable razón de que en México la población actual procede de un amplio mestizaje europeo. Curiosamente, sardos, vascos e ibéricos ocupan ramas más cercanas a los africanos (negroides), así como a sus descendientes y mestizos americanos.

Para obtener datos más precisos sobre la posición de las poblaciones ibéricas y vascas en los árboles de distancias genéticas fundadas en el sistema HLA era necesario estudiar las poblaciones del norte de Africa que, desde tiempos preneolíticos, son poblaciones blancas. Estos llamitas o camitas, tal es su nombre, podrían estar emparentados con las poblaciones existentes en el preneolítico de la península Ibérica. Uno de los grupos étnicos hamitas fueron los bereberes, que en los países del Magreb se mezclaron con árabes, procedentes de la península Arábiga durante los siglos VII y VIII de nuestra era.

En efecto, hacia el año 3000 a.e. el desierto del Sahara se parecía ya bastante al que hoy conocemos. Sin embargo, le habían precedido 5000 años de bruscos cambios climáticos que transformaron por completo la región relativamente húmeda y con zonas verdes, que antaño fue. Ello comportó emigraciones importantes de población. Los blancos del norte de Africa, los hamitas, se vieron probablemente forzados a trasladarse hacia tierras más benignas de la península Ibérica, Cerdeña y Canarias, archipiélago éste habitado por los guanches. No es descartable que, incluso antes de que ocurriesen los cambios climáticos en el Sahara, guanches, iberos y hamitas blancos paleonorteafricanos tuvieran lazos de estrecho parentesco.

Las antiguas poblaciones hamitas norteafricanas podrían estar hoy representadas por sus descendientes bereberes, que han permanecido aislados, no islamizados y con una cultura propia; podrían hallarse también mezclados, en Argel y otras ciudades norteafricanas, con los descendientes de los invasores musulmanes que llegaron allí antes que a España. La población actual de Argelia es en gran parte bereber, con el componente correspondiente de árabes llegados posteriormente y con mezcla de genes negros subsaharianos. Argel, la capital, es un importante centro inmigratorio, y en cuanto tal representa la población de todo el país, amén de contar con un componente caucasoide francés de sus tiempos coloniales.

Por lo que respecta a la península Ibérica, retrotraigámonos más atrás. Hacia el año 50.000 a.e. habría en la cornisa cántabra una pequeña población indígena de unos 5000 habitantes; a ésos pertenecerían los artistas de la cueva de Altamira. El núcleo ibérico principal, hace entre 10.000 y 22.000 años, tendría en común con norteafricanos elementos de cultura capsiense; a él se agregarían luego oleadas de invasores procedentes del Sahara, forzados por el cambio climático gradual que promovió su desertización en torno al 6000 a.e.

A lo largo del primer milenio antes de nuestra era, la población de la península Ibérica aproximadamente se dobló con las invasiones celtas del centro de Europa, que penetraron en sucesivas oleadas. La aportación poblacional y genética de fenicios, griegos, romanos y “bárbaros” fue probablemente muy pequeña. En el año 710 unos 30.000 invasores islámicos (una parte de ellos, bereberes recientemente islamizados) entraron en la península y terminaron por mezclarse con los cuatro millones, aproximadamente, que ya la ocupaban.

En el marco de ese cruce constante de poblaciones dispares, ¿qué quedó de los pobladores del norte peninsular? Apoyados en la arqueolingüística. Wilhelm van Humboldt y Luis Michelella postularon que los vascohablantes constituyen un residuo que se separó del grupo ibero inicial. En esa idea han abundado otros lingüitas que han asimilado el vascuence al ibero hablado en una extensa zona del norte peninsular, de Asturias a Cataluña, como Juan Román del Cerro, Gabriel Carretié y Jorge Alonso García. Para otros autores, el vascuence mostraría un origen caucásico. Pero, ¿qué dice la genética? No se disponía de datos hasta recientemente, cuando se han analizado las frecuencias de antígenos y genes HLA.

En esa labor, nosotros realizamos una triple incursión: entre los argelinos de Argel, los vascos y los españoles de Madrid.

Decidimos emprender el estudio de los genes HLA de argelinos de Argel por los métodos clásicos y por secuenclación del ADN. Elegimos, entre los donantes de sangre del Hospital Central del Ejército, una muestra poblacional de individuos sin mezcla europea en las tres generaciones anteriores. Determinamos los antígenos HLA de clase I (A, B y C) por serología convencional y los antígenos HLA de clase II por secuenciación del ADN de los genes DR y DQ.

Trabajando con marcadores genéticos, Jaime Bertranpetit, de la Universidad de Barcelona, había llegado a la conclusión de que los vascos eran una población europea muy antigua, probablemente ya establecida en tiempos preneolíticos. Por nuestra parte, habíamos obtenido también muestras de ADN y linfocitos de vascos, procedentes de voluntarios del Hospital Virgen de Aránzazu de San Sebastián. Los individuos fueron seleccionados en este caso entre los que tenían hasta ocho apellidos vascos. Por secuenciación del ADN y serologlía se determinaron los alelos HLA como en el caso de los argelinos.

Hicimos un tercer análisis con una muestra control de españoles procedentes de donantes de sangre, sin relación de parentesco y residentes en Madrid. La capital de España ha sido centro de inmigración de muchas regiones en el último siglo y puede considerarse, la “madrileña”, una población representativa de los “españoles” en general, aunque para evitar connotaciones de otra índole distinta de la científica empleemos la expresión españoles de Madrid.

Una vez recabados los datos genéticos HLA de argelinos de Argel (entendidos también como argelinos en general l, vascos y españoles de Madrid, calculamos las frecuencias de los alelos HLA y las distancias genéticas entre estas poblaciones; también se utilizaron, como control, frecuencias de HLA aportadas por otros autores y referidas a negros, orientales, italianos, sardos y franceses. A partir de las distancias genéticas se obtuvieron los árboles de parentesco correspondientes.

Los dendrogramas de relaciones genéticas evidencian que se da un mayor grado de parentesco genético de vascos, españoles de Madrid y argelinos de Argel entre sí. que el de esa tríada con italianos, sardos, franceses, alemanes, orientales o negros africanos (bosquimanos). Confirmábanse de ese modo los resultados obtenidos en el Taller de Histocompatibilidad de 1991, en el que los grupos vasco y español estaban separados de los blancos europeos y cercano al grupo africano. Nuestra confirmación con una metodología más fina en cuanto a selección de individuos y trabajando con secuencias HLA de ADN de las mismas poblaciones (secuenciación de genes HLA de clase II, además) refuerza la verosimilitud de las conclusiones. A mayor abundamiento, hemos añadido datos de una población norte africana (argelinos de Argel) de los que se carecía en el Taller de Histocompatibilidad de 1991.

Para ponderar la fiabilidad que aporta el sistema HLA en las comparaciones entre poblaciones, conviene recordar la altísima variabilidad de los loci A, B, DR Y DQ. En razón de tan notable polimorfismo, para encontrar un individuo igual a otro, tarea harto difícil, hay que rastrear en una muestra extensísima; piénsese, para hacerse una idea, en lo que cuesta hallar un donante HLA idéntico en un trasplante de médula ósea. Pese a todo, los individuos de una determinada población o etnia guardan un parecido más estrecho entre sí que con individuos de otros grupos. Ello se debe a que el polimorfismo del sistema HLA permite que las frecuencias características de determinados genes HLA propios del grupo fundador de la etnia persistan todavía, a pesar de las muchas mezclas ocurridas en el tiempo.

Tal es la fuerza de singularización individual del sistema HLA, que suele recurrirse a ellos para dilucidar los casos de paternidad dudosa. La potencia de discriminación del sistema es mayor que la conjunta de los grupos sanguíneos ABO, Rh, MNS, Duffy, Kidd, Lutheran, P, Xg, LewisSecretar, PGMI, EsD, ADA, AK, Hp, Tf, Gc y Gm.

Se aplica también esa metodología cuando se trata de discriminar entre poblaciones. Los alelos A36 y A43, por ejemplo, son específicos de negros; los 8*1522, B*3510, B*3514 Y B*3516, de amerindios; los alelos A30 y B 18 abundan entre los mediterráneos, en quienes es baja, por contra, la frecuencia del B39. Se observa, además, un notable sesgo en favor del ligamiento entre determinados alelos de loci vecinos (A y B; DR y DQ), que definen haplotipos HLA específicos de poblaciones. Así la tríada alélica A33-B14-DRl es propia de individuos mediterráneos: la tríada A30-BI8-0R3, de iberos y paleonorteafricanos.: A29-B44-DR7, de europeos occidentales.

Se halla, pues, asentada la capacidad del sistema HLA para identificar poblaciones por alelos específicos de poblaciones, frecuencias altas o bajas específicas y haplotipos característicos de poblaciones. No debe combinarse ese método con ninguno otro. En efecto, cuando en el estudio se mezcla el análisis del sistema HLA con otros sistemas menos polimórficos, con el de grupos sanguíneos, por ejemplo, se pierde información. Lo que no significa que no pueda completarse el examen HLA de las poblaciones con los de otros sistemas genéticos menos polimórficos utilizados en paralelo.

Los vascos ocupan una posición singular dentro de una hipotética población ibérica y paleonorteafricana emparentada. La arqueología y la lengua dan fe de que los vascos mantuvieron cierto aislamiento, aunque compartan hoy frecuencias de genes similares al resto de los españoles y poblaciones paleonorteafricanas (no árabes). La distinción de los vascos basada en los grupos sanguíneos -frecuencia alta de Rh negativo y baja frecuencia del grupo B-, que estableciera Arthur Mourant en 1947, carece de validez.

La alta frecuencia de Rh negativo es una característica no sólo de los vascos (frecuencia génica 0.44, en vascos españoles), sino también de los europeos occidentales (portugueses 0.54; Isla de Man 0.43; españoles 0,38; franceses 0,41; irlandeses 0.41). La baja frecuencia génica del grupo B también es compartida entre los vascos (0.03) y portugueses (0,05), irlandeses (0,07), españoles (0,06) y franceses (0,06). Es decir, las frecuencias observadas en el Rh negativo y del grupo sanguíneo B no separa a los vascos de las poblaciones vecinas, lo que apoya un parentesco ancestral con ellas.

De acuerdo con nuestros trabajos con genes HLA, y los de otros autores, existe una estrecha relación de parentesco de españoles de Madrid y vascos con paleonorteafricanos (bereberes argelinos). Anne Cambon de Toulouse, utilizando genes cercanos a los HLA. encuentra grandes similitudes entre vascos y norteafricanos; Santachiara-Benerecelli de Pavia ha encontrado claras homologías entre vascos y sardos utilizando marcadores del cromosoma Y. Hemos descubierto que existen haplotipos raros que, sin embargo, comparten vascos y argelinos de Argel, como el formado por los loci AI-B57-Cw7-DR7-DQ2. El haplotipo A33-B14-DRI, común a españoles de Madrid y argelinos de Argel, lo poseen también otras poblaciones del norte del Mediterráneo. Por su parte, A2-B35-DR1 l es común a argelinos de Argel y a otras poblaciones del norte del Mediterráneo.

El haplotipo A30-B18-Cw5-DR3, muy raro en las poblaciones europeas, aparece con una frecuencia alta en sardos, vascos y españoles de Madrid. Lo mismo en vascos que en españoles de Madrid se trata del tercer haplotipo más frecuente; entre los argelinos de la capital, donde se da, según hemos descubierto nosotros, es el segundo haplotipo más frecuente en la población.

El primer haplotipo HLA más frecuente en españoles de Madrid y en vascos es el A29-B44-DR7. Lo presentan de forma característica las poblaciones europeas del oeste. Así, es alto entre los habitantes ingleses de Cornualles y en ingleses del sur, en general. En este punto, hay que añadir que Solano Peña, en su obra The hamitic group of languages, considera a las lenguas galesa e irlandesa (junto a la vasca y bereber) como lenguas hamíticas. Estos datos genéticos y lingüísticos podrían apuntar a que la población hamítica preneolítica no estaba tan sólo confinada al norte de Africa, sino que ocupaba gran parte de la península Ibérica, sur de Francia, islas del Mediterráneo e islas Británicas. Solano Peña postula que el fenotipo Rh negativo (de distribución geográfica similar a A29-B44-DR7) es un marcador hamítico.

Por consiguiente, si bien los argelinos de Argel tienen una herencia genética HLA similar a vascos y españoles de Madrid, también hay diferencias básicas, como las que marca el postrer haplotipo mencionado. En efecto, el haplotipo A29-B44-DR7 podría resultar un verdadero marcador de los habitantes “autóctonos” primitivos (efecto fundador) de Europa del oeste. Por contra, el haplotipo AI-B8-DR3, también frecuente en españoles de Madrid y vascos (segundo y tercero más frecuentes respectivamente), tendría un origen “céltico”centroeuropeo.

En el estado actual de la investigación, es decir, según las frecuencias de los genes HLA, las distancias genéticas de los vascos o su parentesco con respecto a otras poblaciones proceden así, de mayor a menor: españoles de Madrid, argelinos, franceses, alemanes, italianos, sardos, japoneses y negros africanos. Los árboles de emparentamiento HLA corroboran que los vascos guardan un parentesco más estrecho con los españoles de Madrid y argelinos que con el resto de los europeos.

El haplotipo AII-B27-DRI se ha encontrado únicamente en vascos; todo indica que es la huella característica de la población ibera preneolítica, fundadora, de la cual descendería, en parte, la actual vasca.

BlBLlOGRAFIA COMPLEMENTARIA

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INVESTIGACiÓN y CiENCIA, febrero, 1997

*ANTONIO ARNAIZ VILLENA y JORGE MARTINEZ LASO han venido trabajando desde hace años en el campo de la histocompatibilidad. Arnáiz es catedrático de inmunología de la Universidad Complutense de Madrid y jefe de servicio de inmunología del Hospital 12 de Octubre, del que es adjunto Martínez Laso.

1. RELACION entre las diferentes poblaciones mundiales según los genes de los antígenos leucocitarios humanos, HLA. Puede apreciarse que vascos, sardos e ibéricos se sitúan cerca de las poblaciones africanas. Los datos en que se fundan estos cladogramas están tomados del último taller internacional de HLA. En general, las relaciones más estrechas se obserban entre las poblaciones más próximas geográfica y antropológicamente. Se han calculado las frecuencias de cada alelo en cada población; se han medido luego las distancias genéticas entre poblaciones en razón de las diferencias de frecuencias alélicas existentes entre cada una de ellas y, por último, se han representado las distancias genéticas en dendrogramas o árboles de emparentamiento, como el de la figura.

2. MAYOR PARENTESCO DE ESPAÑOLES de Madrid y vascos con los argelinos que con el resto de los europeos. Para crear este árbol se utilizaron unos marcadores HLA mucho más finos que los empleados en la figura anterior. Además de los antígenos A y B del sistema se emplearon genes DR y DQ, determinados por secuenciación de ADN indirecta.

3a. EVOLUCION DE LAS POBLACIONES de Africa. Entre el año 7000 y el 3000 antes de nuestra era, intervalo temporal precedente a la revolución neolítica, la población estaba constituida por cinco grupos principales: hamitas, negros, pigmeos, nilo-saharianos y bosquimanos. Los hamitas poblaban las costas del Mediterráneo y se subdividían en bereberes, egipcios y etíopes “blanquinegros”.

3b. EN EL AÑO 400 d.C., los negros del golfo de Guinea habían desplazado a otros grupos. Los pigmeos habían quedado reducidos a pequeños enclaves aislados. El valle del Nilo había conocido un gran crecimiento demográfico, paralelo a su supremacía cultural. En el siglo VII-VIII, poblaciones procedentes de la península Arábiga invadieron gran parte de Africa, sobre todo del norte, y la península Ibérica.

4. ALELOS HLA más frecuentes en las poblaciones vasca, española de Madrid y argelina de Argel. En rojo aparecen los alelos génicos de alta frecuencia comunes a vascos, españoles de Madrid y argelinos de Argel; en azul, los comunes a vascos y españoles de Madrid, y en verde los específicos de argelinos.

5. HAPLOTIPOS HLA más frecuentes en las poblaciones vasca, española de Madrid y argelina de Argel. En rojo aparece el haplotipo paleonorteafricano, integrado por los ale los A30-B18-DR3, que comparten vascos, españoles de Madrid y argelinos de Argel. En azul, los haplotipos comunes a españoles de Madrid y vascos; es decir, el haplotipo AI-B8-DR3, o “celta”-centroeuropeo, y el haplotipo A29-B44-DR7, de europeos del oeste. En color amarillo, se indica el haplotipo común a españoles de Madrid y argelinos de Argel; es un haplotipo mediterráneo: A33-B14. En color negro, el haplotipo AI-BS7-DQ2, exclusivo de vascos y argelinos de Argel. Por fin, en verde, el haplotipo de argelinos de Argel A2B3S-DRl1; se ha encontrado también entre italianos y griegos (mediterráneos). En gris, AII-B27-DRl se ha encontrado exclusivamente en vascos.

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